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El sorprendente caso de la enfermedad rara que te inmuniza ante el virus del Ébola

En las últimas semanas se han publicado magníficos artículos en distintos blogs de divulgación científica acerca de diversos aspectos relacionados con el virus del Ébola. Por este motivo he decidido escribir un post abordando este delicado tema desde un punto de vista muy distinto a los ya empleados. Siguiendo a pies juntillas el refrán “zapatero a tus zapatos” lo haré relacionándolo con uno de los temas en los que más me he implicado en los últimos años desde el punto de vista emocional y profesional. Prepárense a leer una historia sorprendente, triste… pero esperanzadora.


Virus del Ébola
La enfermedad de Niemann-Pick es una patología hereditaria autosómica recesiva cuya prevalencia es de 1:150.000 por lo que es considerada una “enfermedad rara”. A pesar de que existen cuatro formas de la enfermedad de Niemann-Pick (A, B, C y D), y que cada tipo involucra diferentes órganos causando diferentes síntomas, en este post solamente vamos a hablar de una de ellas, la tipo C, una enfermedad caracterizada por deterioro neurológico progresivo y causada por mutaciones en los genes NPC1 y NPC2 que codifican proteínas implicadas en la normal regulación del tráfico lipídico intracelular La expresión de los genes mutantes anteriormente citados conduce a una severa deficiencia en el transporte delcolesterol por lo que se acumula peligrosamente en gran cantidad de tejidos y órganos. Todo este proceso da lugar a que aparezcan, primordialmente en niños de edad escolar, síntomas muy dispares como dificultad para mover las extremidades, esplenomegalia, hepatomegalia, dificultades de aprendizaje y declive intelectual, convulsiones, mala pronunciación, habla irregular, etc. Aunque cada vez la esperanza de vida de los afectados es mayor, las posibilidades de un fatal desenlace a una temprana edad son muy elevadas

Mecanismo de transporte lipídiico a través de NPC1 y NPC2

Para intentar combatir esta terrible enfermedad en los últimos años la investigación en Niemann-Pick se ha centrado preferentemente a encontrar nuevos fármacos destinados afacilitar el transporte lipídico como es el caso del uso de ciclodextrinas, unas moléculas que tienen la capacidad de encapsular al colesterol aumentando su “solubilidad aparente” lo que mejora su movilidad. Sin embargo, estas investigaciones no abordan el motivo real de la enfermedad, las mutaciones en los genes NPC1 y NPC2. Es muy posible que en este momento ustedes se estén haciendo la siguiente pregunta: ¿pero este post no iba del Ébola? En efecto. Este post, aunque no lo parezca, “va” del Ébola. Tengan paciencia. Para entender lo que les voy a contar a continuación es necesario conocer la estructura del virus que tiene a medio mundo en vilo. El Ébola presenta una morfología variable cuyosviriones suelen presentar formas filamentosas que pueden alcanzar grandes longitudes (hasta 14 000 nm) y con un diámetro bastante uniforme (aproximadamente 80 nm). El genoma del virus consiste en una molécula única de ARN monocatenario lineal de polaridad negativa (19,1 kb) que tiene la información codificada para siete proteínas estructurales que forman el virión. Éste se encuentra constituido por un nucleoide proteico con forma tubular (20-30 nm de diámetro) rodeado por una cápsida helicoidal (40-50 nm), recubierta a su vez por una membrana, su envoltura viral, estructuralmente integrada por una única glicoproteína viral.

Morfología del Ébola con la glicoproteína

Pues bien, esta glicoproteína juega un papel determinante en la virulencia del Ébola ya que es la encargada del ataque definitivo del virus. Para lograr infectar al humano el Ébola solamente necesita encontrar un receptor celular en el tejido humano al cual anclarse a través de dicha glicoproteína… y ahora viene la gran sorpresa. Mientras muchos investigadores se han centrado en conocer minuciosamente cuál es la estructura del virus del Ébola que le permite infectar al hombre, un grupo de científicos estadounidenses ha focalizado su mirada en el receptor humano de la glicoproteína del virus… ¿y se imaginan qué encontraron? En este artículo publicado en la prestigiosa revista Nature los investigadores descubrieron que el receptor que permite la entrada del virus en las células humanas no es ni más ni menos que NPC-1… ¡la misma proteína implicada en el desarrollo de la enfermedad de Niemann Pick! Como les he contado anteriormente los enfermos de Niemann Pick tipo C presentan mutaciones en los genes NPC1 y NPC2 que impiden la correcta codificación de las proteínas NPC1 y NPC2 lo que implica que los afectados por esta enfermedad rara NO tienen el receptor NPC1 que necesita la glicoproteína del virus del Ébola para infectar a los humanos. Es decir:
¡LOS ENFERMOS DE NIEMANN PICK TIPO C SON INMUNES AL VIRUS DEL ÉBOLA!
Una vez realizado este gran avance en el conocimiento de cómo actúa el virus del Ébola, que fue ratificado mediante estudios en células humanas afectadas por la enfermedad de Niemann Pick tipo C que resistieron las infección por el virus, los científicos implicados decidieron dar un paso más en sus investigaciones. En este enlace pueden leer íntegramente la tesis doctoral defendida en la Universidad de Harvard en el área de virología que lleva por título “Niemann-Pick C1 Is Essential for Ebola Virus Infection and a Target of Small Molecule Inhibitors”. Uno de los capítulos de este excelente trabajo, cuya máxima responsable es la investigadora Anna Marie Bruchez, está dedicado a labúsqueda de fármacos que puedan impedir la unión entre la glicoproteína del virus del Ébola y el receptor humano NPC1. Algunos de los resultados de esta tesis doctoral se pueden encontrar en este otro artículo publicado en Nature titulado “Small molecule inhibitors reveal Niemann-Pick C1 is essential for Ebola virus infection”.
Estructura de algunos posibles inhibidores del virus del Ébola estudiados

En contra de los tradicionales estudios que buscan fármacos que actúen contra la estructura del virus para reducir su capacidad infecciosa, las investigaciones de los científicos americanos han ido dirigidas hacia la proteína humana receptora del Ébola, la famosa NPC1… y tuvieron éxito. Tras una minuciosa selección de moléculas candidatas llevada a cabo tanto por estudios computacionales como experimentales, los investigadores detectaron que una molécula relacionada con el adamantano (un compuesto cristalino incoloro con un olor parecido al alcanfor) presenta una alta capacidad inhibidora de la actividad vírica del Ébola. Concretamente se trata de una diamida derivada del adamantano que posee un grupo benzilpiperazina. Para confirmar que el mecanismo de acción de este fármaco es a través del receptor NPC1 los investigadores determinaron lacantidad de colesterol depositada en varios compartimentos celulares y comprobaron como, efectivamente, la alta capacidad inhibidora del fármaco en cuestión se relaciona con una alta cantidad de colesterol “sin movilizar”… lo que vuelve a poner de manifiesto una triste realidad: cuanto menor sea la capacidad para transportar el colesterol mayor es la capacidad para resistir la infección del virus del Ébolao dicho de otra manera: “El padecer una terrible enfermedad rara como Niemann Pick te inmuniza ante otra no menos cruel: el Ébola”. La naturaleza, a veces, es muy cruel.

Modelo propuesto para la infección por Ébola a través de la proteína NPC1 y punto de acción del inhibidor descubierto.

Tras leer lo que les he contado cabe la posibilidad de que estén pensando que la solución al Ébola ya se ha encontrado. Una vez detectado el receptor humano del virus y hallado un fármaco que bloquea la interacción entre la glicoproteína vírica y la proteína humana NPC1 el problema estaría resuelto… pero nada más lejos de la realidad. Si he sabido explicarme ustedes habrán caído en la cuenta de que en su búsqueda del “fármaco perfecto” los científicos lo que en realidad han hecho es “inducir” la enfermedad de Niemann-Pick en células sanas para así defenderse el virus… y esto difícilmente será una solución de futuro ya que la cura del Niemann-Pick aun está lejos de conocerse. Sin embargo, los resultados de estas investigaciones, aunque son muy preliminares, abren una importantísima puerta a la esperanza para vencer la lucha al Ébola. El conocimiento de los mecanismos de ataque/defensa en la relación virus/humano es esencial para la búsqueda de soluciones definitivas a la enfermedad y todos los estudios que les he mostrado hoy constituyen un paso más que se ha dado para erradicar la terrible enfermedad del virus del Ébola… pero aun queda mucho trabajo por hacer. Dejemos trabajar a los especialistas y dotémosles de todo lo que necesitan para ganar la batalla. No hay otra salida. Jose * Si te ha gustado esta entrada puedes difundirla en #MNM pinchando en este enlace. GRACIAS. Nota: Este artículo va dedicado a Carmen María Alarcón, madre de Natalia, una niña de 5 años que día a día lucha contra la enfermedad de Niemann-Pick tipo C y protagonista de este video.


Fuente: scientiablog.com

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